In 1944, na de zege van Franco, verhuizen de 12-jarige Ofelia en haar zwangere moeder naar een landelijk gebied in Noord-Spanje, waar ze bij Ofelia's strenge en keiharde stiefvader Kapitein Vidal komen wonen. Met zijn leger vecht de meedogenloze Vidal tegen de rebellen die in de bossen leven. In deze barre omstandigheden ontmoet Ofelia op een nacht een mysterieuze faun. Deze vertelt haar dat ze eigenlijk een prinses is en dat ze zich kan bewijzen als ze drie belangrijke opdrachten uitvoert.

1962, gedurende de Koude Oorlog. De dove schoonmaakster Elisa vindt op een dag samen met haar collega Zelda een visachtig creatuur waarvoor ze snel empathie voelt. Dit wezen is de laatste van zijn soort en wordt door de Amerikaanse overheid bestudeerd om eventueel te worden ingezet in het leger of in de ruimtevaart. Bijgevolg probeert Amerika dit verborgen te houden voor Rusland. Elisa wil het amfibisch wezen helpen ontsnappen uit het laboratorium.

Terwijl de Spaanse Burgeroorlog door het land raast, is het in een afgelegen weeshuis voor kinderen van gedode Republikeinse militairen en politici ook geen pretje. Carlos is een nieuweling die niet bepaald het lievelingetje is van de ijzige directrice en al helemaal moet oppassen voor de brute conciërge Jacinto (Eduardo Noriega). Alleen een vriendelijke professor knijpt wel eens een oogje toe. Een onontplofte bom in het gebouw maakt constant de dreiging van de oorlog tastbaar en als dan ook nog blijkt dat een rusteloze geest door de gangen en kamers spookt, kan er van een explosieve situatie gesproken worden.

Stan Carlisle treedt in de kermiswereld van de jaren 40 op als mentalist. In een poging rijke toeschouwers op te lichten, besluit hij samen te werken met een aantrekkelijke jongedame. Samen proberen ze een succesvolle act neer te zetten.

Een oud bestand tussen het mensenrijk en een veel ouder ras van mythische wezens staat op het punt verbroken te worden. De verbannen prins Nuada wil de mensheid uitroeien om zo plaats te maken voor de wezens die nu in verschuiling moeten leven. Het is aan Hellboy om Nuada te stoppen voordat hij het allesvernietigende Gouden Leger kan wekken. Samen met een team van het Bureau voor Paranormaal Onderzoek en Defensie, met onder meer zijn pyrokinetische vriendin Liz, de aquatische empatholoog Abe en de protoplastische mysticus Johann wordt er heen en weer gependeld tussen beide werelden. Uiteindelijk zal Hellboy, een schepsel dat in geen van beide werelden echt geaccepteerd wordt, moeten kiezen tussen zijn eigen volk of de mensenwereld waarin hij is opgegroeid.